我国儿童用药法律法规与用药研发的探讨具有重要的现实意义

作者｜王轩，董凌云，钱莉苹，张颖，朱文涛

排版｜药研 #

我国婴儿的概念一般是指0～14岁的人群[1]，按照《中国统计年鉴2023》[2]数据，2023年，我国0～14岁人口为23492千人，占总人口的17.8%，而截止2023年，我国0～14岁人口为25338千人，占总人口的17.97%。由此可看出，我国婴儿人口基数较大，且在逐年下降。婴儿是祖国的未来，婴儿健康是评判一个国家或地区健康水平以及社会经济发展的重要指标[3]，婴儿服药情况是影响婴儿健康的一个重要诱因，故而在推进医药卫生制度变革和保障婴儿健康发展的双重背景下，针对婴儿服药法律法规与服药研制的思考具备重要的现实意义。 #

一、我国现阶段婴儿服药监管概况 #

1.1婴儿服药需求侧不断提高 #

近些年来儿科疾患谱发生变化。常见癌症得到显著缓解，对于婴儿常见的营养不良性肾病、严重消化道传染性疾患等已显著降低。通过免疫接种，脑干灰质炎、麻疹、白喉病、乙肝和流脑等疾患发病率大降幅增加；通过五级防治，出生缺陷综合防控疗效显著。而不常见病成为新常见病，血管系统疾患如肾病、呼吸系统疾患如肝炎、消化系统癌症、新生儿疾患、损伤和中毒以及先天性疾患等已成为常见病，过去罕见的尿液系统疾患（脑炎）、恶性病变等不断增多。另外，少见病中约60%早发于婴儿期，现在全球确认的少见病超出7000种，我国婴儿少见病病人高达1000万以上，仅有不到10%的疾患有已批准的治愈抗生素或方案，但仅有很小部份的病患能否得到医治[4]。经考察，2013-2023年在综合诊所中，我国儿科急诊人次逐年上升[5]。

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1.2婴儿服药信息贫乏及研发不足 #

现阶段，婴儿常用药和市场上常用药械的说明书上，婴儿服药的安全性和有效性信息普遍不足，使临床大夫无法掌握，超说明书服药等现象也普遍存在[6]，对于用法药量缺少或则不明晰，不良反应、禁忌留意事项等标明不清，药代动力学缺少[7]。但西药在婴儿体内的代谢动力学各方面都遭到生长和发育的影响，婴儿群体的各项药代动力学、药效学数据不能依据成人数据直接等比列拖放[8]，婴儿的生理和代谢特征也决定了婴儿不是缩小版的成人[9]，这就导致了全社会对婴儿服药知识的认知误差。

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在婴儿服药供给侧，现实中儿科抗生素研制投资风险大、利润空间小以及儿科研究招募推行困难[10]。2013-2023年，我国婴儿临床实验总数仅占国外同期临床实验的1.27%[11]，儿科抗生素研制动力不足。之外，婴儿服药在法学研发方面有其特殊性，不同年纪段婴儿人群可接受的给药途径和制剂也不尽相似，比如婴儿给药途径和剂型的选择，应考虑剂型对电解质、体液或营养平衡的影响，环境和装置对给药和生物运用度的影响等状况，还应尽量避开腹肌给药。选择合适的辅料只是婴儿药械开发中的关键要素之一，因为婴儿人群的特殊性，辅料或许会对正在发育的脏器形成不同程度的影响，且成人与婴儿之间、不同年纪的婴儿之间或许具备不同的曝露量，引起毒性反应或许不同。此，即便是已常规适于成人药械或在已获准婴儿药械中使用的辅料，依然须要评估现有资料是否支持在制定婴儿人群中使用[12]。以上研发过程中的难点重重，最终导致婴儿专用制剂少、规格少、类型缺少以及供给严重不足的状况[13]。

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1.3不合理服药现象广泛 #

通过对一项69所医疗机构儿科不合理服药处方剖析进行研究，500张不合理处方中，其问题主要是超说明服药，药量不适合、给药频次不适合及给药途径不合理，重复给药，婴儿服药禁忌[14]。同时，急诊药师在初审处方时未能全面了解药械的用法药量及留意事项，只好依照成人服药经验对婴儿进行服药[15]。

二、我国婴儿服药相关法律新政机制概况及实效 #

2.1我国婴儿服药相关法律新政机制概况 #

2011-今年，我国的婴儿服药相关新政机制凸显出积极的态势，从国务院层面颁布的法规顶楼设计，到负责落实支持婴儿服药报送新上市的国家药械监督管理局药械审评中心（以下简称药审中心），均积极颁布相应的法律法规以及技术指导原则，以鼓励国家药业行业研制婴儿服药。本研究共搜集到18份纲领性意义的与婴儿服药相关的国家层面新政文件，参看表1。

由表1可看出，我国婴儿服药新政文件的发文主体主要是国家卫生监督部委和药械监管部委，其中不乏具备“里程碑”式意义的新政文件。2011年8月8日，国务院出台《中国婴儿发展纲要（2011-2023年）》，提出“鼓励婴儿专用药械研制和生产，扩大国家基本抗生素目录中儿科服药品种和制剂范围，建立婴儿服药目录”[16]。2014年5月21日，6部门联合公布《关于保障婴儿服药的若干意见》（国卫药政发〔2014〕29号），强调“加快报送审评，推动研制创制：（一）确立报送审评专门通道。针对美国已新上市使用但国外缺少且临床急需的婴儿适合品种、剂型、规格，推动报送审评进度。（二）确立鼓励研制创新模式。按照我国婴儿哮喘预防需求，借鉴国际经验，进一步完善鼓励研制的婴儿药械目录。（三）鼓励举行婴儿服药临床实验。探求推行新药申请时提供相关婴儿临床实验数据及服药信息的机制。对已新上市品种，要求药械生产企业及时补充建立婴儿临床实验数据。”[17]。2023年8月26日，中华人民共和国第十三届全省人民代表会议常务执委会第十二次大会修订通过《中华人民共和国药械管理法》，自2023年12月1日起实施。其中第十六条：国家采取有效举措，鼓励婴儿服药品的研发和创新，支持开发符合婴儿生理特点的婴儿服药品新品种、剂型和尺寸，对婴儿服药品给予优先审评审批[18]。2023年1月22日，国家市场监督管理总署公布《药品注册管理方法》（国家市场监督管理总署令第27号），自2023年7月1日起实施。其中优先审评审批程序中第六十八条第（二）款：符合婴儿生理特点的婴儿服药品新品种、剂型和尺寸，可以申请适用优先审评审批程序[19]，《药品新上市许可优先审评审批工作程序（试行）》中将婴儿服药“新品种”“新制剂”“新型号”进行了详尽的剖析，指针对婴儿年纪群体的专用制剂和尺寸方可列入优先审评程序，对于“新品种”应考虑针对的人群“目前无有效医治抗生素或方式”或“相比现有新上市药械，具备显著临床优势”，这种法定标准已尽或许避开了影响婴儿服药列入条件的人为诱因干扰以及无序竞争[20]。

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总体来讲，2011-2023年，我国每年都有关于婴儿服药的国家层面的新政文件公布，且近些年来的发文频次较高，充分展现出了我国监管部委对婴儿服药问题的注重。相关新政起步于2023年之后，渐渐开始聚焦婴儿服药的研制、创新和供应使用，但现在的新政主要是以鼓励为主，缺少有力的激励举措或管理举措。2023年，国家药械监督管理局“我为群众办实事”实践活动举行，以“支持研制严苛监管婴儿药”为一项重要内容[21]，药审中心密集公布婴儿服药研制、审评与安全技术指导原则，对婴儿服药研制、技术审评、沟通交流和说明书规范等进行了详尽的规定和宣贯。现阶段的法律法规相关内容重点偏重指出对婴儿生存权、健康权和发展权的保护，注重优先保护婴儿生存健康等内容，但相对比较艰深，对婴儿服药的生产、流通和使用缺少条例指导。

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2.2我国婴儿服药相关法律新政实效

因为国家监管层面不遗余力地加强婴儿服药指导性法规的机制建设力度，截止今年8月，药审中心累计公布了17个婴儿服药相关指导原则，参看表2。 #

2023年全年，药审中心累计完成了47个婴儿服药技术审评工作（包含35个新上市申请、12个补充申请），婴儿服药的安全性和可及性持续增强[22]。今年6月1日，药审中心在“首届促使美国婴儿服药研制与科学监管交流会”上梳理了实效结果，今年1月至4月，药审中心完成了21个婴儿服药品种的新上市批准，其中包含8个品种列入优先审评审批，3个纳入国家鼓励清单目录品种，婴儿服药审批任务完成量较上年同期下降达90.91%，产生了跨越式下降的态势。由此可见，我国婴儿服药相关法律新政实效明显[23]。 #

三、对推动我国婴儿服药研制环境优化的建议

3.1优化婴儿服药审评审批工作 #

增加婴儿服药审评审批效率，从而降低婴儿服药研制到临床一线使用的等候期，现在国外监管机构已颁布多项针对婴儿服药的优先审评审批新政，其中《国务院关于变革药械医疗器械审评审批机制的意见》（国发〔2023〕44号）中第（八）款，要求对婴儿服药推进审评审批，并颁布了婴儿急需服药清单（现在已颁布第3批）。但对于列入优先审评蓝色通道，其他类型的特殊药械也可以申请，例如临床急需或则是少见病服药，这就使蓝色通道的审评速率并没有盼望中这么火速。建议可以单独针对婴儿服药成立独立的审评团队，并在此基础上探求推行婴儿服药研制指导专班，鉴于婴儿服药审评的技术专业性，其审评人员所需的专业背景知识完全不亚于常规品种的审评难度，故应考虑在药审中心下设婴儿服药的专业审评部委以及专业咨询执委会，从监管科学的视角来说是利小于弊。为提升儿童服药技术审评工作的品质与效率，今年6月17日，药审中心早已启动婴儿服药技术审评临床学者咨询执委会选聘工作[24]，用以保障各项婴儿服药专项工作顺利推行。之外，在审评审批的日常管理方面，建议监管机构与注册申请人推行互动工作程序，按列入婴儿服药管理的品种注册申请人所提诉求，考虑提早介入，适时跟进企业的研制进展，及时处理解决研制技术难点或困扰，并以药审中心为牵头单位，与药械检测机构、药品初审查验中心等组织确立有效的联动制度，从而及时协调注册进程中的技术法规问题。

同时，对于现阶段婴儿服药的审评，结合真实世界数据应当是占有巨大一部份比重，这些婴儿服药或则用法药量均来始于“经验性服药”，因此怎么解决并用好真实世界数据转换为真实世界证据，并支持药械在婴儿领域的新上市成为了监管以及工业界关注的焦点。2023年药审中心公布的《真实世界研究支持婴儿抗生素研制与审评的技术指导原则》（2023年第22号），已明晰了部份真实世界数据应用到国外婴儿服药的审评审批工作中的情形，如新活性成份药械新上市后临床安全有效性研究，海外已新上市适于婴儿且境内已批准成人服药的外推婴儿的情形等[25]。但我国医疗实践中婴儿服药的状况复杂多变，建议针对国外临床实践中的共性问题进行分类型要求，对于须要辅以真实世界研究，逐步荣获真实世界数据的状况，应予以明晰的指导意见，在不违反科学以及伦理的前提下，加快婴儿服药供应到临床病人中。

3.2推进婴儿服药临床实验管理，积极探究有条件的机构和符合条件的产品进行临床实验 #

鼓励更多的社会力量和相关方参与到婴儿临床实验中来，是提高婴儿服药新上市进程的根本诱因之一。国际上法规均对婴儿临床实验有特殊的技术要求和受试者权益保障。在2023年，我国药审中心颁布了《儿童用物理药械改良型新药临床实验技术指导原则》（2023年第38号）[26]，明晰了婴儿临床实验服药的设计规则和非常考虑事项，同时也应留意到，现阶段临床实验机构缺少以及临床品质管理有待完善，各医疗机构应鼓励其附属的婴儿科室参与临床实验，并对研究成果予以一定的奖励。与此同时药品监督管理条例，各相关卫生总监部委需协同配合，明晰临床实验品质管理职责，颁布相应的婴儿临床实验品质考评标准，从而可以增强品质管理。之外，建议成立婴儿专用临床实验数据库，由卫生行政部委统一搜集处理信息，并适时更新数据库给社会大众进行参考。一方面，为申办方或产业界提供关于临床研究的品种状况的信息，从而药业企业可以更好地把握研制进程；另一方面，只是请社会大众进行舆论监督，在相对透明的环境中更好地完成临床实验，斩获高品质的临床实验数据。 #

3.3增强对婴儿服药的生产供应保障

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保障研制成果能顺利高效转换为临床使用是监管方与工业界一致的目标，因此应扶植生产企业积极参与踏入婴儿抗生素的产业化。这除了还要在经济方面，如征税缴纳、财政补贴和放款优先等，还应在相关的“软件”方面，如技术指导、GMP产业化问题、原辅包供应等进行扶植。在抗生素生产进程中，不确定诱因较差，对于企业新上市后变更方面，因企业状况不同，研究基础或生产条件的不同，许多问题不能以共性问题处理，还要各案剖析判断变更的情形以及所需的支持性研究工作，这还要监管机构予以适时的指引。在新上市后阶段，对于原辅包供应商的管理药品监督管理条例，尤其对于独家供应的原辅包材料，剂型厂商应在日常GMP监督管理的要求下，对其供货的稳定性提出要求，监管方也规避这些供应商予以关注，不要让婴儿服药生产企业有“卡耳朵”问题，那样能够推动工业界将更多的资源投入婴儿服药的生产中来。另外，应专项筹办婴儿服药过剩检测网路机制，现在，国家已基本确立了常规药械的过剩检测平台[27]。建议在此基础上进一步搭建婴儿服药过剩检测网路，对过剩药械进行实时检测预警，并按照网路平台的信息，公布年度重点品种保障清单，对于临床急需但药量又小的品种，可由国家卫生监督机构牵头，与定点生产企业举办保供合同会商，确保该类药械生产企业的持续供应。

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3.4颁布激励与强制着力的婴儿服药研制生产新政

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保障婴儿服药研制生产的收益空间，才是迸发研制产业投入的根本措施。首先对于专利行政保护新政，在台湾FDA的监管机制下，如企业根据FDA书面要求建议书完成儿科研究后，无论研究结果是否支持抗生素适于婴儿，该药业企业都可荣获额外6个月的儿科独霸期，并续加在原有的专利保护期或其他独霸保护期过后[28]。而我国始终未颁布针对婴儿服药行政保护的利空新政，国家药械监督管理局公布的《中华人民共和国药械管理法施行细则（修订草案征询意见稿）》中，已提出对婴儿服药予以“最长不少于12个月的市场独霸期”，坚信未来可促使婴儿服药领域的研制[29]。

另外，关于财政激励新政以及价钱新政等方面，“十三五”期间，“重大新药创制”科技重大专项立项，补充成立婴儿抗生素研制及婴儿抗生素临床评价技术平台建设课题12项，牵涉中央经费4319.47亿元[30]。但相较研制生产企业对于婴儿服药的投入，尚不能完全满足，建议我国可对首次踏入社保目录的创新婴儿药给予一定升幅的价钱空间，可在我国磋商药械准入及售价推算的过程中，将婴儿服药作为单独推算指标，如既是婴儿服药又是少见病服药，在我国社保基金支付承受能力的基础上进行适当的加成，使其能早日列入国家社保目录，惠及病人。这么，可以在婴儿服药新上市前、上市后推行相对健全的补贴新政机制，为婴儿服药的相关企业予以“投入-收益”的信心。

四、结语

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婴儿是我们祖国的未来、民族的希望。我国的婴儿服药事业发展正处于起步阶段，还要国家颁布相关新政予以正确引导。从现阶段的法规机制建设视角剖析，我国早已逐渐加强从顶楼设计到基础性技术研究的法规建设力度，但与临床实际需求以及发达国家的婴儿服药法规建设尚存在一定的差异。我国应借鉴国际上成熟经验，按照我们国家的特色起草相关新政法规，逐步推行婴儿服药研制和儿科临床实验的发展。 #

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