作用于乙酰胆碱的药物 AD新药研发的形势依然严峻

阿尔茨海默症(?s，AD)作用于乙酰胆碱的药物，是一种慢性血管退行性癌症，多发于65岁以上的老年人。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害和执行功能障碍等为特点。现在AD已成为全球范围内亟待解决的社会问题和医学问题。据今年世界阿尔茨海默病事实和数据报告强调，当初全球该病病人少于5200万。平均每3秒就有1人罹患AD，预计到2050年该数据将要下降至1.52亿。而在美国，少于1450千人正在遭到AD困惑，约占世界总病例数的四分之一，居世界首位。虽然现在针对该病症的抗生素研制却始终没有挺好的进展。1998~今年其间，全球超出146个AD抗生素在临床阶段宣布失败，临床失败率高达97.3。今年我国自主研制的抗生素“GV-971”宣布新上市，这将为病人提供新的服药选择。但该药也只对AD轻、中度病人有效作用于乙酰胆碱的药物，只好在一定程度上缓解病人的认知功能。因而，AD新药研制的情势仍然艰巨。 #

现在关于AD的特性性病理变化研究发觉，病人脑部表面会出现β-淀粉样蛋白(-，Aβ)的异常沉积，产生老年斑；以及病人脑内Tau蛋白过于乙酸化，在血管细胞内产生血管元纤维缠结，并伴有血管胶质细胞的病变。现在关于AD的发病模式主要有“β-淀粉样蛋白(Aβ)假说”、“Tau蛋白假说”、“氧化应激学说”，“金属离子代谢失调学说”，“神经病变假说”“胆碱能外伤学说”等。其中胆碱能外伤学说是最早提出的关于AD的发病模式学说，只是现在大部份AD抗生素研制的理论基础。该假说觉得胆碱能活性失去与AD病人的症状严重程度有关。对AD病人进行尸检发觉，其基底前脑区域血管元遗失，甲基组胺和胆碱甲基转移酶魅力增长，进而造成胆碱摄入合成能力增加，学习记忆功能的衰弱和认知功能障碍。为此，研发出可以缓解体内胆碱系统功能的抗生素仍然是治愈AD疾患的重要方向之一。 #

甲基尿酸(，AChE)属于甾醇酯化酶类，主要存在于血管系统中，其活性中心主要由酶解部位、阴离子和与疏水性区域三部份组成。AChE是生物血管传导中的一种关键性酶，还能催化胆碱能突触间隙的血管递质甲基胆碱(，ACh)酯化成胆碱和乙醇，中止讯号剌激，阻断血管讯号在体内的正常传递。而现有研究阐明ACh是参与学习和记忆的最重要的血管递质，故增加脑内ACh水平可有效缓解AD病人的认知和学习记忆能力。甲基尿酸抑止剂(，AChEI)是一种能对AChE进行可逆性抑止的物质，它可使ACh在突触处积累，浓度降低，保证血管讯号在体内的正常传递，以便缓解学习和记忆等功能，是现在临床上最为广泛使用的AD医治抗生素。 #

天然产物因为其本来具备结构多元化等优势，是现今最大、最好的抗生素来源库。随着提取分离和结构鉴别技术的迅速发展，从天然产物中开发抗生素的速率和竞争力明显增加，这为寻求作用面广，毒副作用小，适宜常年口服的新型提供了新亮点。同时随着针对筛选的科学技术的不断创新，科学仪器的不断进步，使得对AD的准确原因研究日益深入，我们相信会从天然产物中发觉更多物理结构独特，疗效明显的缩聚物，最终击败AD。该研究成果发表在《天然产物研究与开发》今年第5期，欢迎引用(点击左下方“阅读原文”可查看全文)。

引用格式： #

薛欣怡,张翼,刘亚月.天然来源的甲基尿酸抑止剂的筛选方式述评[J].天然产物研究与开发,2022,33(5):892-897.

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XueXY,,LiuYY.[J].,2022,33(5),892-897. #

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