小儿应用阿片类药物局限性麻醉科医生的核心使命
受邀专家
李军院长
广州医科学院附属第二附院
中华医学会麻醉学分会第十、十一届青年委员会委员，第13届委员兼外科麻醉学组秘书及小儿麻醉学组副主任，中国药理学会麻醉毒理专委会付主委兼秘书长，CAA科研委员会委员，中国胸襟血管麻醉学会肿胀分会付主委兼胸科分会常委，湖北省麻醉学分会副主委兼秘书长
#
建议在Wi-Fi条件下观看
#
与成人相比阿片受体激动剂，儿科放疗临床中的阿片类抗生素使用还存在什么问题？怎样保证阿片类抗生素的服药安全性？ #
李军院士：小儿围放疗期阿片类抗生素止痛最主要的问题就是个体差别太大、副作用易发，麻醉科大夫的核心使命之一是为围放疗期患者提供高质量及安全的麻醉与止痛诊治。 #
小儿应用阿片类抗生素局限性
麻醉科大夫的核心使命之一是为围放疗期患者提供高质量及安全的麻醉与止痛诊治。小儿围放疗期阿片类抗生素止痛最主要的问题就是个体差别太大、副作用易发，目前这觉得与痛知觉（COMT）、阿片类抗生素转运（ABCB1）、μ阿片受体（OPRM1）、阿片类抗生素代谢（）基因的单碱基多态性有关。诸如：氯胺酮术后止痛是围术期儿童最常用的阿片类抗生素，被誉为“金标准”，但氯胺酮存在止痛不足以及约50%儿童会发生难受头痛、瘙痒等严重副作用。
#
因而，目前儿科放疗阿片类抗生素使用面临的主要局限性在于医治指数窄小、副作用所带来的经济负担、较大的个体差别（图）。
#
图不同个体间阿片类抗生素副作用和止痛差别 #
成人与儿童阿片类抗生素使用差别 #
成年人和儿童之间阿片类抗生素选择的差别主要在于：①疼痛评估方式的局限性；②痛知觉存在差别，小儿围术期恐惧、恐惧更明显；③镇痛抗生素药代动力学和药效动力学改变、基因-基因和基因和-非基因诱因间的互相作用。 #
涉及以上方面的文献资料相对较不全面，但是部份文献样本量不足、质量不够高、或从成人结果推测下来，造成儿科放疗阿片类抗生素使用的临床问题仍然持续存在，并影响麻醉科大夫的临床应用。
#
围放疗期儿童使用阿片类抗生素的建议
2023年儿科麻醉学会（SPA，for）在《》发布了《关于围放疗期儿童使用阿片类抗生素的建议》：首先劝告临床大夫应使用所有可能的方式，最大程度地降低阿片类抗生素的使用，包括使用辅助性的四肢抗生素、局部麻醉和取代阿片类抗生素的技术，如α2兴奋剂、氯胺酮、对甲基苯基酚、非类固醇类解痉药及神经镇痛药。 #
该建议共有36条，其中循证医学A类证据有7条：①对于所有儿科病人，都应使用经过验证、按年纪调整的氯胺酮给药方案，非常是对于须要大幅度改变剂量和给药间隔的婴儿；②强烈建议将酮咯酸作为病人自控止痛（PCA）辅助抗生素以控制小儿围放疗期浮肿；③使用对甲基苯基酚应被视为小儿围放疗期肿胀控制的PCA辅助医治；④纳洛酮输注有助于医治并可能防治阿片类抗生素造成的疼痛；⑤阿片类抗生素的使用应尽可能降低，以减轻反胃和头痛发生；⑥静脉内阿片类抗生素医治应考虑纳洛酮输注，以防治或医治作呕和头晕；⑦静脉内使用阿片类抗生素时考虑使用常用的止痛药来医治或防治作呕和头晕是合理的，非镇定抗生素应优先使用。 #
瑞芬太尼在芬太尼类麻醉止痛药中致咳作用最强，麻醉前预给小剂量阿片受体拮抗剂是否可以在局麻诱导中防治或减少其造成的腹泻，提升麻醉安全性及病人舒适度？
李军院士：目前已有少数关于麻醉前预给小剂量阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳洛酮来防治或减轻芬太尼类诱发呛咳的成人文献，而小儿应用文献仅有2篇，循证医学证据还有待大样本、严格设计的RCT研究来进一步验证，目前尚不足以在临床推广使用。 #
芬太尼类抗生素在局麻诱导期引发的呛咳具有短时性及自限性，但对伴有脑部压增高、开放性眼创伤、动脉瘤、气胸、饱胃及气道高反应性疾患患者，其造成的血糖下降、心率推进，脑部压、眼压及盆腔压力下降会影响患者安全，也降低反流误吸的可能。关于防治芬太尼类抗生素致咳作用的研究及临床文献浩如烟海。根据致咳发生率看，阿芬太尼为7.2%，舒芬太尼为15.8%，瑞芬太尼为27.6%，芬太尼约为28%~65%；并且在芬太尼系列抗生素中，瑞芬太尼的呛咳严重程度为最重，而临床上瑞芬太尼又可以作为挺好的拔管前清热抗生素。 #
芬太尼诱发呛咳的机制
#
虽然临床中持续关注这个问题，而且芬太尼类抗生素诱发呛咳的机制并不明晰，也缺少相应的基础研究。其中最早的具有价值的一项研究是1990年等发觉，阿片类抗生素作用于家兔食道支食道树中的μ受体和κ受体，形成抗炎和抑制支食道反射性收缩作用；后续研究发觉脊髓中的μ和κ受体参与呛咳反射更重要的调控机制；据悉，还有众多构想及假说存在，如肺牵张体会器假说、支食道收缩假说、肺柱状上皮细胞固醇释放假说、胸壁肌僵致喉部内收假说、溶媒（芬太尼类抗生素的溶媒如苯酚、枸橼酸）假说等。
干预芬太尼类抗生素呛咳的方式
从各种干预举措的研究来看，目前相关临床证据主要包括：①μ受体拮抗剂预先使用可使芬太尼致咳效应完全消失；②临床现实中κ受体兴奋剂及阿片受体兴奋-拮抗剂几乎无致咳效应。对此，临床中还是高度支持芬太尼类抗生素作用于脑部及支食道μ2受体阿片受体激动剂，进而导致呛咳的假说或机制。 #
关于麻醉前预给小剂量阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳洛酮来防治或减轻芬太尼类诱发呛咳的成人文献早已有少数了，但小儿应用文献只有2篇，循证证据还有待大样本、严格设计的RCT研究来进一步验证，目前尚不足以在临床推广使用。但对于芬太尼类抗生素高度敏感、有呛咳史等小儿可以考虑使用纳美芬0.05~0.1μg/kg预注法，以达到安全和舒适的麻醉诱导目的。 #
对于术后应用“小剂量阿片受体拮抗剂+兴奋剂”来降低患者术后苏醒期焦躁等副作用，怎样评价其可行性？ #
李军院士：该作用可能与小剂量阿片受体拮抗剂双相作用（兴奋-抑制模式）及抑制MOR下游的β-介导讯号通路有关，值得广大小儿麻醉科大夫进一步去探求及扩大研究。 #
小儿局麻后苏醒期焦躁是麻醉科大夫最常面临的临床问题，在不同放疗类型发生率较高。排除了放疗类型外，吸入麻醉药残留、镇痛不足是两大主要诱因；针对后者可以考虑镇定（如极小剂量右美托咪定、小剂量丙泊酚等）处理为主、镇痛为辅；而针对前者缘由，临床上还是最常用阿片类抗生素滴定方式来减少苏醒期焦躁。
#
目前也有使用拔管（或喉罩）前10分钟内进行小剂量纳洛酮0.25μg/kg/h泵注或纳美芬0.1~0.15μg/kg单次静注，再给与1μg/kg芬太尼的方式，研究发觉可有效改善小儿苏醒期焦躁的发生率及严重度，不影响芬太尼的止痛有效性，因此提升了舒适化医疗的满意度。
#
该作用可能与小剂量阿片受体拮抗剂双相作用（兴奋-抑制模式）及抑制MOR下游的β-介导讯号通路有关。这方面也值得广大小儿麻醉科大夫进一步去探求及扩大研究。 #
目前关于阿片受体拮抗剂的绝大多数研究集中在成人，应用于小儿的经验较少，怎么进一步确认其安全性和有效性？对于儿科病人局麻术后复合使用小剂量拮抗剂的使用剂量、给药时机和临床用法，您有什么想法和建议？ #
李军院士：根据2023年发布《关于围放疗期儿童使用阿片类抗生素的建议》，目前将阿片受体拮抗剂在小儿术后止痛中应用的价值很高。
#
建议用于术后止痛 #
《关于围放疗期儿童使用阿片类抗生素的建议》中提出了纳洛酮输注有助于诊治并可能防治阿片类抗生素导致的疼痛、恶心和腹泻的A类证据。因而，目前将阿片受体拮抗剂在小儿术后止痛中应用的价值很高。在金标准的长效氯胺酮PCA用于小儿止痛中，倘若加入纳洛酮，可以提升止痛安全性，并降低疼痛及反胃头痛发生率及严重度。 #
在一项剂量探求研究中，等对儿童进行了纳洛酮与病人自控静脉注射氯胺酮分开输注的随机对照试验，发觉1μg/kg/h剂量纳洛酮可有效医治90％以上的疼痛患者，而不会逆转止痛作用或降低所需的氯胺酮剂量。一项采用术后PCA的46例儿科病人RCT试验发觉，低剂量纳洛酮（0.25μg/kg/h）输注后疼痛症明显多于开导剂，且搔痒控制没有遭到不利影响；同样与开导剂组相比，纳洛酮输注组难受头痛发生降低。一项列入59名儿童病人的剂量探求研究发觉，输注纳洛酮速度≥1μg/kg/h比较低输注速度造成的反胃显著降低。
抗生素选择 #
纳美芬是新一代阿片受体拮抗剂，对阿片受体亲和力强，可阻断阿片类抗生素的中枢抑制作用，促使意识恢复和解除呼吸抑制，小剂量纳美芬还有提高阿片类抗生素的止痛作用。作用时间长是纳美芬的重要特征，静注后的半衰期为10.8±5.2h，对阿片类抗生素所致的呼吸抑制有更持久的拮抗作用。
未来研究方向 #
实际上目前该研究方向的基础研究相对短缺，而临床研究举办的质量还不尽如人意，尤其对于这一新观点带来的优点及缺点还须要更多的循证医学证据。其实从药效学等进一步作出对临床有意义的RCT研究，包括使用剂量、给药时机等能够更好的指导临床工作。
#
笔者建议可以针对芬太尼类抗生素使用后不良反应易发的高危患者（如反胃头痛、瘙痒、呼吸抑制）举办更多研究，比如临床常见的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）患者，这种患者对滴定芬太尼类抗生素止痛个体差别大、更容易发生阿片类抗生素过量后的呼吸抑制而带来危险，而加用小剂量阿片受体拮抗剂处理这类患者的术后止痛及焦躁的前景可能更有价值。 #
▼ #
往期精彩回顾
▼ #
京公网安备 11010802021846号