吸食阿片类药物也可带来愉悦感，μOR偏向性激活理论

阿片类抗生素如氯胺酮、芬太尼、美沙酮等是一类很重要的镇痛镇定药，临床上可有效控制急性腹痛如放疗后肿胀、癌症引起腹痛等。吸食阿片类抗生素也可带来愉悦感，无形中成为了非医疗使用的主要诱因。但是阿片类抗生素的常年非医疗使用或欠缺医疗监督的滥用，常常引起使用者形成抗生素依赖、呼吸困难和其它健康问题。据世卫组织统计，全球约有50千人死于涉毒，大部份的死亡与阿片类抗生素（及可能的杂质）有关。滥用阿片类抗生素早已在欧日本家引起严重的“阿片危机”，亟待找寻止痛药取代品减少毒副作用。常年的机制研究觉得阿片类活性物质主要通过作用于脑部神经细胞上的G蛋白偶联受体阿片受体()发挥止痛疗效，其中深受关注的是μ型鸦片受体(μOR)。研究觉得抑制性G蛋白异源三聚体(Gi)介导的μOR讯号传导过程与止痛和愉悦感相关，而阻遏蛋白b-介导的讯号通路则引起鸦片成瘾及其他副作用。因而好多研究团队旨在于找寻或开发选择激活μOR-G蛋白通路的偏向性兴奋剂。2023年公司获得FDA批准的静脉注射抗生素()便是基于这些理论。但是值得强调的是，近些年来μOR偏向性激活理论也遭到了一些研究者的指责，觉得副作用取决于络合物可激活μOR-G蛋白的活性程度而非b-介导。

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近日，历任职于清华学院生物医学研究院的屈前辉博士与哈佛学院Brian院士、教授等合作者在、及等刊物报导了一系列新型兴奋剂作用于μOR受体的分子机理研究工作。 #

今年11月22日，屈前辉博士联合哈佛学院分子动力学模拟专家RonDror院士及芝加哥学院路易斯中学物理合成专家院士，在上发表了文章intooftheμORby，研究了芬太尼类合成物及动物卡痛树根代谢衍生物(MP，帽柱木碱)对μOR受体的激活作用机制。

是目前最强效的一种μOR完全兴奋剂阿片受体激动剂，其效力大概是芬太尼的100倍、吗啡的10000倍，极易致死。MP是越南地区常绿帽柱木属卡痛树枝经肝脏微生物代谢的一种主要生物碱，当地村民常食用卡痛叶提高耐力和减轻疲劳，显示成瘾程度与其同属物种奶茶差不多。与氯胺酮相比，部份兴奋剂MP注射的大鼠形成止痛耐受显著慢好多，且相同剂量下不会引起呼吸抑制。解析的MP与μOR-Gi蛋白复合物的2.5埃帧率冷藏电镜结构，显示MP结合μOR的形式显著区别于及其他已报导的兴奋剂如DAMGO和BU72。未来基于这种结果对MP分子进行定向优化，有助于研制止痛疗效好且副作用更低的潜在抗生素。

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今年4月，屈前辉博士（共同第一作者）与美国埃尔朗根-慕尼黑学院物理合成专家Peter院士等合作在上以-BasedofG-μ-为题，报导了基于PZM21-μOR结构进行定向优化获得G蛋白偏向性激活剂分子FH210的研究。FH210分子比PZM21具有更好的亲脂性。FH210是否在大鼠模型中比PZM21或其他兴奋剂表现更好，有待进一步研究。

据悉，屈前辉博士（共同第一作者）与院长及南加洲学院估算生物学家院士等合作基于芬太尼结构设计的两款靶点μOR的新型正构-别构双表位兴奋剂()的研究工作近日也将在刊物在线发表。目前已知约50%的GPCR受体跨膜区域包含Na+结合位点，可能成为别构调节的靶标。鉴于该思路，此项工作设计的双表位兴奋剂分子C5-guano和C6-guano可触碰Na+位点并调控μOR讯号传递效率。大鼠模型显示C6-guano具有良好的止痛疗效，且副作用较小，有望成为新型止痛抗生素。 #

阿片类抗生素拥有其他抗生素无法抗衡的止痛疗效，但是其成瘾性及潜在死亡风险仍需克服。上述几项研究工作充分展示了跨国别、多团队、多专业协作模式的优势阿片受体激动剂，囊括天然动物有效物理成份、随机合成小分子抗生素、虚拟筛选+定向优化、基于结构原创设计等众多研究思路和技术手段，聚焦于研制能规避或摒弃阿片类抗生素副作用的止痛良方，更好地惠及人类。 #

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