生物大分子动态修饰的基础研究和应用研究的最基本问题

生物大分子的动态修饰是指作为生命机制基本“元件”的生物大分子（蛋白质、核酸、糖脂等）时刻处于修饰位点与种类多变、时空特异和单向可逆的物理修饰之中。生物大分子物理修饰的动态属性在生质点的生理活动和病理变化中一般都发挥着关键作用。

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一、科学目标 #

本重大研究计划拟充分发挥物理、生命科学和医学的学科特性以及学科交叉的优势，推动生物大分子动态修饰与物理干预研究，为生物大分子动态修饰的模式研究提供具备物理特性的新工具和新机制，荣获针对动态修饰的新抗生素靶标和相应的干预小分子；加快从基础研究到抗生素开发的转换，为认识生命机制调控的内在规律、重大病症的确诊与预防提供基础性和前瞻性的科学技术贮备；促使物理与生命科学和医学研究的衔接和交叉集成，产生新的学科生长点，提高我国生物大分子动态修饰的基础研究和应用研究的综合名气，及其在国际物理生物学领域和生物医学前沿研究中的地位；同时生物化学与分子生物学，打造一支学科深度交叉、具有国际影响力的物理生物学科研队伍。 #

二、核心科学问题 #

生物大分子动态修饰研究的最基本问题是发觉和揭示生物大分子物理修饰的动态特征，揭露其生物学效应和调控模式，并实现对生物大分子动态修饰的靶点物理干预。本重大研究计划致力以物理生物学研究方式为指导，发展生物大分子动态修饰的特异标记和测量工具，解读生物大分子动态修饰的功能和调控模式，为抗生素研制提供潜在干预小分子和新靶标。本重大研究计划将组织包括物理、生命科学、医学、数理科学、信息科学等多学科的科学家共同举办研究。拟解决的核心科学问题如下：

（一）生物大分子物理修饰的动态特征：生物大分子物理修饰的物理特性与动态过程。 #

（二）生物大分子动态修饰的调控模式：动态修饰的生物学效应和调控规律。

（三）生物大分子动态修饰的物理干预：基于动态修饰的新药靶和靶点干预策略。 #

三、2023年度拟捐助研究方向

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为逐步聚焦生物大分子动态修饰与物理干预研究核心科学问题，在本重大研究计划前期执行的基础上，2023年以集成项目的方式对以下三个研究方向进行捐助。 #

（一）蛋白质动态结构及修饰的高时空区分侦测与理论研究。 #

发展生物大分子动态结构侦测新方式，结合理论、计算和试验，研究蛋白质三维结构动态变化动力学和功能调控。包括：1.发展高时空区分的蛋白质测序技术，侦测蛋白分子的修饰、结构变化并获取分子图谱；2.运用跨频域时间判断谱学（如波谱、质谱、核磁共振及电子基态共振光谱等）技术解读蛋白分子及其修饰的碱基变化动力学及其与功能的关联；3.发展具备亚奈米级空间区分与亚秒级时间码率的高速显微成像技术（如原子力显微镜等），研究蛋白分子及其修饰的动态结构、相互作用及调控；4.发展人工智能结构预测和动力学模拟方式研究蛋白分子及其修饰的碱基变化动力学性质。

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（二）G-蛋白偶联配体及其讯号转导中动态物理修饰的测试与制度解读。 #

针对G-蛋白偶联配体（GPCR）蛋白和相应的讯号转导蛋白，发展可适于研究其动态修饰的高效特异标记、探测和可视化方式，揭露特定物理修饰对GPCR讯号转导在重要生理和病理过程中的功能。包括：1.开发针对GPCR动态修饰的定点萤光、核磁标记等标记新技术；2.开发蛋白质定点交联等讯号转导研究新技术，研究动态修饰介导GPCR讯号转导的分子体系；3.整合生物化学、化学生物学等多学科方式，研究GPCR讯号转导过程中酯基化等不同翻译后修饰类别的分子调控模式，并发展基于GPCR动态修饰的靶点物理干预新策略。 #

（三）新技术新方式驱动金属介导的生物大分子动态修饰研究。

针对金属介导的生物大分子动态修饰和功能调控，发展多组学和可视化方式技术，解读外源金属干预和内源金属稳态介导的生物大分子动态修饰模式。包括：1.发展原位示踪和多组学等技术，精准揭露高特异性靶点金属配合物对生物大分子修饰的动态调控及其诱导的结构变化；2.开发活细胞金属稳态调控的分子工具，研究内源金属变化介导的生物大分子动态修饰，揭露铁死亡、铜死亡等过程中的生物大分子动态修饰模式；3.发展基于金属介导的生物大分子动态修饰的物理靶点干预新策略。 #

四、项目选聘的基本原则 #

本重大研究计划以学科交叉研究为基本特点，从而将相关研究项目组织上去，紧扣核心科学问题产生一个综合“项目群”。项目申请书应阐述与本项目手册最接近的科学问题，同时要展现学科交叉研究的特性以及对解决核心科学问题和实现本重大研究计划总体科学目标有明显的贡献。

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对集成项目，要在前期早已取得的重要进展基础上，逐步聚焦核心科学问题，对本重大研究计划总体科学目标和拟解决的核心科学问题要有实质性贡献。项目申请书中应当展现生命科学、医学、数理科学、信息科学等与物理相关学科研究队伍的交叉。 #

五、2023年度捐助计划 #

2023年度拟捐助集成项目3-5项，直接成本捐助硬度在300-600亿元/项范围内，捐助年限为2年；申请书中研究年限应填写“2024年1月1日—2025年12月31日”。国家自然科学基金执委会将依据申请状况和申请项目研究工作的实际须要确定捐助项目数和直接成本捐助总额。 #

六、申请要求及留意事项 #

（一）申请条件。 #

本重大研究计划项目申请人必须具有以下条件：

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1.具备承当基础研究课题的经历；

2.具备中级专业技术职务（职称）。 #

在站博士后研究人员、正在攻读研究生学位以及无工作单位或则所在单位不是借助单位的人员不得作为申请人进行申请。

（二）限项申请规定。

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执行《2023年度国家自然科学基金项目手册》“申请规定”中限项申请规定的相关要求。

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（三）申请留意事项。 #

申请人和借助单位应该认真阅读并执行本项目手册、《2023年度国家自然科学基金项目手册》和《关于2023年度国家自然科学基金项目申请与结题等有关事项的通知》中相关要求。

1.本重大研究计划项目推行无纸化申请。申请书递交日期为2023年7月6日—7月11日16时。

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（1）申请人必须根据科学基金网路信息系统中重大研究计划项目的补报说明与编写讲稿要求在线填写和递交电子申请书及附件材料。

（2）申请人应按照本重大研究计划拟解决的核心科学问题和本项目手册发布的拟捐助研究方向，自行制定项目名称、科学目标、研究内容、技术路线和相应的直接成本等。 #

（3）申请书中的捐助类型选择“重大研究计划”，亚类说明选择“集成项目”，附注说明选择“生物大分子动态修饰与物理干预”，按照拟申请的详细研究内容选择相应的申请代码。

集成项目的合作研究单位不得少于4个。 #

（4）申请人在申请书“立项根据与研究内容”部分，必须首先明晰说明申请符合本项目手册中的详细拟捐助研究方向，以及对解决核心科学问题和实现本重大研究计划总体科学目标的贡献。

假如申请人早已承当与本重大研究计划相关的其他科技计划项目，必须在申请书正文的“研究基础与工作条件”部分阐述申请项目与其他相关项目的差别与联系。 #

2.其他留意事项。 #

（1）为实现重大研究计划总体科学目标和多学科集成，荣获捐助的项目负责人必须承诺遵循相关数据和资料管理与共享的规定，项目执行过程中应关注与本重大研究计划其他项目之间的互相支撑关系。

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（2）为强化项目的学术交流，推动项目群的产生和多学科交叉与集成，本重大研究计划将每年举行1次捐助项目的年度学术交流会，并将不定期地组织相关领域的学术座谈会。获捐助项目负责人有义务出席本重大研究计划指导学者组和管理工作组所组织的上述学术交流活动生物化学与分子生物学，并认真举办学术交流。

（四）咨询方法。

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国家自然科学基金执委会物理科学部物理科学到处