铝锂还原化合物13的羰基构建了羟基片段14

详细合成路线如图3所示，从商业易得的邻二醇10出发2023羰基和酮基的区别，在高价碘氧化剂PIFA和新戊酸酯11的作用下，邻二醇发生氧化去芳构化生成缩聚物12，此后选用催化剂选择性还原其中代替基少的氢键生成烯酮缩聚物13。酰基铝锂还原缩聚物13的吡啶建立了羰基花絮14，紧接着吡啶花絮和吡啶花絮9在PPh3和DIAD的作用下发生反应，此后在TBAF的作用下脱臭硅保护基，以70%的产率荣获了缩聚物15。缩聚物15在NBS的作用下，烷基吡啶发生重排，同时在硫酸的作用下缩酮发生酯化，以77%生成了缩聚物7。荣获缩聚物7之后，作者在吡啶上引进Boc配体，继而在乙酸的作用下，顺利发生[5+2]环加成反应，以77%的产率荣获了五环缩聚物6，其结构通过砷化镓散射确认。荣获缩聚物6之后，在氰化亚铜的作用下，格氏试剂16转换为铜试剂，通过加成引进炔基配体，此后在氯化钾和对硝基苯硫酚的作用下，烷基磺酰氯脱臭生成二级胺，紧接着和乙酸反应引进三氯乙酸酐配体生成缩聚物17。荣获缩聚物17之后，吡啶在对氯苯磺酸和磷酸异丙烯酯的条件下发生酯交换，选择性的在六元环上的羟基上引进磷酸烯丙酯，以85%的产率顺利建立了关环前体缩聚物5。缩聚物5在二代催化剂的作用下，发生原子转移的自由基环化反应，顺利建立了分子中的哌啶桥环，继而在AIBN和硅氢的作用下氯原子脱臭，以55%的产率荣获了缩聚物18，其结构通过砷化镓散射确认。紧接着，缩聚物18在二碘化钐的作用下，氧桥打开，此后在对氯苯磺酸的作用下羰基发生清除生成烯酮，烯酮在乙酸的作用下与二氧化碳反应并用亚乙酸三甲苯截断酰基键，顺利在C10位引进吡啶，生成缩聚物4。缩聚物4在Co2(CO)8和乙酸回流的作用下，-Khand反应顺利发生，同时辅以ICl截断碳硅键，以65%的产率建立了三环机制缩聚物19，其结构通过砷化镓散射确认。值得留意的是，缩聚物19富含A类虎皮楠生物碱的[6-6-5-7-5-5]全部二环骨架，是建立A类虎皮楠生物碱的潜在后边体。

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图3.五环骨架后边体19的合成。图片来源：JACS

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如图4所示，荣获后边体19之后，作者先将五级吡啶清除引进四代替氢键2023羰基和酮基的区别，此后DIBAL-H的作用下，七元环的吡啶发生清除，生成的硫代和六元环上的羟基作用生成半缩酮，同时用TMS将半缩酮上的甲基保护生成了缩聚物20。随即在钯催化剂的作用下，烯基碘发生插羰反应引进丙酮配体，紧接着在硼酰基锂的作用下，发生选择性的1，4还原和1，2还原，以74%的产率生成缩聚物21。荣获缩聚物21之后，作者首先尝试通过C13吡啶的清除来建立缩聚物3，前期的尝试并没有成功，此后作者将缩聚物21的吡啶转换为黄原酮类生成缩聚物22；经过尝试，作者发觉缩聚物22在二甲苯中加热的条件下，发生-类别的重排反应，以88%的产率生成了缩聚物23，其结构通过砷化镓散射确认。随即，通过去除拆掉C12吡啶，生成缩聚物24。缩聚物24经过金盐酰基官能团，此后在mCPBA的作用下四代替氢键发生环氧化，以60%的产率荣获了缩聚物25。紧接着，在二碘化钐的作用下丙烯酸打开生成缩聚物26。荣获缩聚物26之后，在氢氧化锂的作用下丙酮酯化，此后在mCPBA和DCC的作用下，发生羰基转换反应生成缩聚物27。最后选择性还原酰氯官能团，酯化酯基，于是将甲基氧化为羧基，顺利实现了B的消旋体的合成。

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图4.B的全合成。图片来源：JACS #

如图5所示，在完成B的消旋体的全合成后，作者对其不对称合成进行了探求。缩聚物13经过精典的Corey??反应引进关键侧链中心，以96%的ee值建立了胺基醇花絮（-）-14。随即根据既定的路线，成功实现了B的不对称合成。合成的天然产物的比旋光值与分离报导的比旋光值一致，因而颇有争议的确证了天然产物的绝对构象。 #

图5.B的不对称全合成

小结

李闯创课题组实现了B的首次全合成。选用了温和的TypeI[5+2]环加成反应建立[5-7]C/D环，辅以二代催化剂介导的自由基环化反应建立B哌啶桥环，辅以分子内的-Khand反应一步建立E/F[5-5]环，顺利建立了A类虎皮楠生物碱的四环机制，后期通过-类别的重排建立了B的[7-6-5-7-5-5]二环骨架，实现了B的不对称合成，颇有争议的确证了天然产物的绝对构象。这一工作为虎皮楠生物碱的全合成提供了一条新策略，同时为A类生物碱和类生物碱间的生源转换提供一条新亮点，对A类和类生物碱的全合北京具备重要的指导意义。

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这篇论文还庆祝了世界知名的合成物理家Kishi博士。 #

文献详情：

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Yun-PengZou,Zheng-LinLai,Meng-WeiZhang,Peng,ShuaiNing,and-Li*.Totalof(±)-and(?)-B.J.Am.Chem.Soc.2023,