2023药物代谢酶的基因多态性 一喝酒就脸红的人，你喝酒脸红
引言：日常生活中，一吃饭就脸热的人不在少数。这么，饮酒脸热的成因是何种呢？虽然，这是基因（ALDH2）突变引起的，这些突变会明显增加患冠状动脉疾患（CAD）的风险。全球约有8%的人携带这些基因突变，且主要集中于东亚人种，包括中韩。约有36%的东亚人饮酒会脸热，所以被称为“亚洲红”。ALDH2引起的CAD并非无药可救，科学家发觉可通过恩格列净进行防治和医治。
一吃饭就脸热：基因突变影响了乙醇代谢 #
明明才喝一小罐，也没有醉的发觉，但都会满身通红，觉得像是湿疹，或许就会被同学嘲笑如何饭量那么差。显然，这些病症被叫做乙醇脸热反应（flush）或欧洲红脸症（，简称AFS），简称欧洲红脸（Asianflush）。AFS是乙醇代谢过程中出现故障，致使出现“中毒”的一种表现。因为这些先天的不足，AFS人员应尽量少喝酒。
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图1AFS乙醇代谢过程（图源：生物探求编辑团队）
通常人在喝酒后，乙醇会被体内的甲烷酯化酶（，简称ADH）分解成胺基。乙醇会被乙醇酯化酶（2，简称ALDH2）逐步分解成氯化。在此过程中，形成的后边产物丙酮具备生物毒性，为一级致畸物。所幸身体里的ALDH2才能将酰氯代谢掉，转换为无毒的乙醇，并最终分解为氧气和水。一吃饭就脸热的人就是缺少ALDH2，而使酰氯在体内堆积，导致脸热、心跳加速、头痛和呕吐恶心的病症。饮酒会脸热的人，不仅脸热此外，头部、肩膀并且手臂2023药物代谢酶的基因多态性，也或许会红肿。
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ALDH2是乙醇代谢第二步中的关键酶，对于清热有毒醛类至关重要。饮酒脸热的人携带ALDH2基因突变（ALDH2*2），该突变造成ALDH2基因上E504K位置的丝氨酸被赖谷氨酸代替，改变构象踏入ALDH2催化活性位点，使ALDH2酶活性增加，难以迅速分解丙酮。之外，ALDH2*2通过提高内皮细胞的氧化应激和发炎2023药物代谢酶的基因多态性，引起人体神经功能损坏，与多种血管疾患、心神经病、皮肤病、药物代谢异常和不同类别的疾病相关。
ALDH2基因突变诱导内皮障碍，提高CAD风险
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冠状动脉疾患（CAD）是一种由多种遗传和环境诱因互相作用导致的复杂病症，而酗酒是CAD的危险诱因。虽然在对非华裔个体的研究中甲烷不是造成CAD的主要诱因，但东亚人种的高ALDH2*2携带，意味着它或许对白人有重大影响。因而，确定ALDH2*2和酗酒对CAD的综合影响，来制订防治策略对减少ALDH2*2携带者的CAD风险至关重要。
就CAD而言，内皮细胞（EC）是神经壁的重要组成部份，通过调节神经张力和结构在维持心神经稳态中发挥关键作用。EC功能障碍与多种人类心神经疾患有关，是造成CAD的主要成因。ALDH2*2可降低神经病变，因而与EC功能障碍相关。因此，ALDH2*2诱导的EC功能障碍的具体模式仍不清楚。 #
1月25日，耶鲁学院研究团队在上发表了题为“SGLT2withtheALDH2”的研究成果。该研究阐明，致使饮酒后颈部肿胀的ALDH2基因突变通过诱导EC功能障碍，提高CAD风险。之外，已荣获FDA批准新上市的抗生素SGLT2抑止剂（恩格列净，2型帕金森病抗生素）才能防治和治愈ALDH2基因突变相关的EC功能障碍。
图2研究成果（图源：[1]） #
研究人员在法国生物中行的一项小型全基因组关联研究（GWAS）中发觉，ALDH2*2是与CAD相关的最强的单碱基多态性之一；内皮功能的临床评估阐明，携带ALDH2*2的人类参与者在中度喝酒后表现出心脏舒张功能损坏；使用人类诱导的多能干细胞衍生的ECs（iPSC-ECs）和-Cas9校准的ALDH2*2iPSC-ECs，研究人员在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，证明了氧化应激和发炎标识物的提高以及一氧化氮（NO）生成和心脏产生能力的增加，且酒精显露逐步减缓了这些状况；随即发觉，（如：恩格列净）可减少ALDH2*2相关的EC功能障碍；对ALDH2*2敲入大鼠的研究逐步证明，恩格列净可降低体内ALDH2*2介导的神经功能障碍；从制度上讲，恩格列净抑止Na+/H+交换器1（NHE-1）功能，并激活AKT受体和内皮NO合酶（eNOS）通路，以缓解ALDH2*2诱导的EC功能障碍。 #
这种发觉阐明，鉴于内皮细胞在神经功能中具备关键作用，ALDH2*2携带者应审慎喝酒，由于虽然是极少量的酗酒也会损害其内皮功能。之外，恩格列净可通过抑止NHE-1活性并恢复AKT和eNOS讯号传导，或许会增加该人群患CAD的风险。因而，从健康的视角来说，ALDH2*2携带者不适宜饭桌上的觥筹交错。无论是对自己还是对别人，酗酒或斟酒行为都应该基于负责任的视角适可而止！ #
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