1500种常用药的血浆蛋白结合的基本原理

抗生素与血清蛋白结合

抗生素与血清蛋白结合率的变化通过影响游离型抗生素含量，改变抗生素分布、代谢、排泄以及作用靶向的结合，进而影响毒理效应及毒副作用。 #

对1500种常用药的研究阐明，43%缩聚物的血清蛋白结合小于90%。血清蛋白结合在不同的治愈领域没有明显差别：中枢血管系统、炎症和肾-心神经。

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惟一的例外或许是抑菌抗生素，其高蛋白结合者（>99%)占较高的比列（26%），且其中大多数为酸类。令人惊讶的是，许多中枢血管系统抗生素具备高血清蛋白结合的特性。

该研究最惊人的发觉是，物理医治抗生素（包括药物、抗病毒抗生素、抗细菌抗生素和抗肺癌抗生素）中有较高比列（77%)的低结合抗生素。在设计物理医治抗生素方面，低血清蛋白结合虽然更有优势。

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血清蛋白结合的基本原理

尿液经抗凝处理后的全部尿液为全血； #

血清是尿液（不包括细胞）的液体部份。在存在抗凝剂（如地塞米松）的条件下采集新鲜尿液，于是离心除去血细胞而得到适于体外研究的血清，血清蛋白一直保留于液体部份。 #

血浆是去不仅凝血因子（如纤维蛋内原）的血清，它是在不含抗凝剂条件下采集的。 #

药动学研究一般采集血清，因而保留了蛋白结合型及游离型抗生素，但去掉了与细胞结合的西药。 #

许多抗生素与血清蛋白、组织蛋白或体内的大分子物质如白蛋白、DNA等反应，生成抗生素大分子复合物。抗生素与蛋白类高分子结合后，分子容积变大，不能透过心脏壁向组织转运，不能由肾小球滤过，不能透过胎膜屏障，不能经肝代谢。 #

进人尿液中的抗生素，一部份在尿液中呈游离方式存在，一部份与血清蛋白通过离子键、氢键、疏水键及范德华力可逆性结合，产生抗生素血清蛋白复合物，是抗生素在血清中的一种储存方式，能减少抗生素的分布与去除速率，维持抗生素效果。抗生素的蛋白结合除了影响抗生素的体内分布，并且还影响抗生素的代谢和排尿。抗生素在机体内最重要的结合就是蛋白结合，且主要是血清蛋白结合。

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人血清中有种三种蛋白质与大多数抗生素结合有关， #

三种蛋白质的重要性质见表4-4。 #

在抗生素蛋白结合中起重要作用的是白蛋白，占血清蛋白数量的60%，大多数弱酸抗生素和一些酸性抗生素可与白蛋白结合，如抗生素类、磺胺嘧啶、磺胺吡啶等； #

许多酸性和中性抗生素如普萘洛尔、奎尼丁等可与α1-碱性糖蛋白或脂蛋白结合药物与血浆蛋白结合，在白蛋白结合微位点饱和时，脂蛋白才或许与抗生素结合。 #

其它蛋白质只与少数抗生素有特殊亲和性，如类固醇缩聚物、甲状腺素、胆固醇、维生素A、维生素D等可与球蛋白结合。 #

血清蛋白结合的影响作用 #

对药质点内分布的影响 #

抗生素的血清蛋白结合率是影响抗生素分布的重要诱因。尿液中结合型的抗生素不易透过细胞膜，只有游离型的抗生素可向神经外扩散，转运到组织中。 #

假如抗生素的血清蛋白结合率高，血清中游离型抗生素含量少，踏入其他组织的含量就低。

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然而，抗生素分布主要取决于尿液中的游离型抗生素的含量，另外也与该抗生素和组织结合程度有巨大关系。蛋白结合对抗生素分布的影响见表4-5，可见血清中游离型抗生素含量越高，越容易向其他组织转运，抗生素的表观分布体积越大。 #

神经外汗液中蛋白含量通常比血清低，所以，抗生素在血清中的总含量比腮腺液、脑脊液、关节腔液以及其他神经外汗液的抗生素含量高，神经外汗液中的抗生素含量与血清中游离型含量相似。 #

比如氯霉素硫醇的血清蛋白结合率为55%-80%，进人脑脊液中的含量仅为血清含量的30%左右，而氯霉素吡啶的血清蛋白结合率较低，为20%-60%，脑脊液中的含量高达血清含量的40%-80%，故在治愈流行性腮腺炎时，氯霉素吡啶常作首选药。

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又如蛋白结合很强的抗生素G，其血中含量远远髙于腮腺液中的含量，但腮腺液抗生素含量和尿液中游离增抗生素含量几乎相似。 #

抗生素与血清蛋白结合是一种可逆过程，存在饱和与竞争现象，使得游离型与结合型抗生素之间保持着动态平衡关系，当游离型抗生素含量随着转运或去除使其含量增加时，一部份结合型抗生素就转弄成游离型抗生素以维持药效。

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由此可见，抗生素蛋白结合只是抗生素储存的一种方式。表4-6表示氯丙嗪与蛋白结合的动态平衡关系。

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一种与抗生素作用的蛋白质或许存在多个结合位点，假定每位结合位点与抗生素具备同样的亲和性，但是一个结合位点只与一个抗生素分子结合，并无互相作用时，蛋白与抗生素间的关系为：

式(4-2)中，Df为游离抗生素含量，Db为蛋白质结合的抗生素含量；K1为结合速率常数；K2为电离速率常数。

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平衡吋的结合常数K为：

式（4-3)中，[Df]和[Db]分别为游离抗生素和结合抗生素的摩尔含量，P为蛋白质总摩尔含量，n为每位蛋白质分子表面的结合部位数。 #

K取值范围通常在0?/L，K值越大，抗生素与蛋白结合能力越强，对抗生素的储存能力也越大。 #

K值在105?107mmol/L为髙蛋白结合抗生素，这些抗生素在血清中大部份以结合方式存在，应当予以大药量能够达到治愈所需的游离抗生素含量；

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K值在102?/L为低结合或中等结合硬度的抗生素； #

K值接近于零表示没有蛋白结合。

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K值越大，蛋白结合率越高，在血清中游离型抗生素含量越低； #

相反，K值越小，蛋白结合率越低，在血清中游离抗生素含量越高。 #

抗生素和血清蛋白的结合程度，可用血清蛋白结合率（β)来表示： #

血清中游离型抗生素含量[Df]血清蛋白总含量[nP]和结合常数K是影响血清蛋白结合率的重要诱因 #

又设游离塑抗生素含量对总含量的比值为α，则：

血清中储存抗生素量与结合常数K值有关，K值大的抗生素在血清中储存量大，K值小的抗生素在血清中储存量小。

如图4-2所示，K值大的抗生素在低含量时几乎都以结合型存在，当血清中的抗生素含量下降达到一定程度时，蛋白结合出现饱和现象，致使游离型抗生素比列大幅提高，抗生素可大量向组织转移。 #

图4-3显示蛋白结合率高的抗生素，体内抗生素数量较少时，几乎全部存在于血清中。当体内剂量降低至某-程度时，因为蛋白结合出现饱和现象，血清中游离型抗生素总剧提高，大量抗生素转移至组织中，所以血清中西药量所占比列大幅下跌。

然而，当应用蛋白结合率高的抗生素时，因为给药剂量降低使蛋白结合饱和，或则同时口服另一种蛋白结合能力更强的抗生素后，因为竞争作用引起蛋白结合能力弱的抗生素被置换下来，游离型抗生素含量明显降低，进而改变抗生素的分布，导致毒理效应昆著提升或出现毒副作用。对于毒副作用较强的抗生素，易发生服药安全问题。 #

抗生素与血清蛋白结合程度会影响表观分布体积。 #

假如血清蛋白结合率高，则血清中游离型抗生素比列就低，结合型抗生素不容易透过生物膜，所以不能广泛分布于机体各组织中。血清蛋白结合率低的抗生素在血清中游离型抗生素比列较大，一般容易进人体内各个组织，因此有较大的分布体积。 #

血清蛋白结合对药效的影响

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抗生素与血清蛋白的可逆结合，是抗生素在血清中的一种储存方法。能减少抗生素的分布与去除速率，可以使血清中的游离型抗生素保持-定的含量和维持一定的时间。

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对于毒副作用较大的抗生素来说，与血清蛋白结合可起到减毒和保护机体的作用。抗生素的毒理效应或毒性与尿液中游离型抗生素含量而不是与抗生素的总含量相关。 #

抗生素与血清蛋白结合率的变化通过影响游离型抗生素含量，改变抗生素分布、代谢、排泄以及作用靶向的结合，进而影响毒理效应。

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西药结合的问题以抑菌西药研究最多，是由于蛋白结合与抗生素杭菌作用的关系较为紧密。 #

因为抗生素血清蛋白结合率的改变可导致游离含量的变化，所以临床上常将抗生素血清蛋白结合率作为影响治愈的重要诱因优先考虑。 #

当某些抗生素的血清蛋白结合率较低时，结合率由60%增加为50%，体内游离抗生素含量最多提高到原先含量的1.25倍； #

而对于结合率高的抗生素来说，结合率由原先的99%弄成95%时，血清中游离型抗生素的含量降低到原先的5倍，组织中西药含量也相应地降低，这时会导致临床疗效的明显改变，或则导致毒副反应。 #

因此，当应用保泰松等蛋白结合率高的抗生素时，不应用药适量使蛋白结合出现饱和，也不宜合用与其发生竞争蛋白结合的抗生素，以免造成血清蛋白结合率降低而造成抗生素分布发生急遽变化。 #

若抗生素与蛋白结合率很高，毒理效应将遭到明显影响。特別是要求快速见效的氯霉素类等药物，血清蛋白结合引起游离型抗生素含量很小，常常会增加抑菌效力。 #

如双氯抗生素等蛋白结合较强的抗生素类抗生素（表4-8)，当遇见血清蛋白时，其抑菌效力明显增加，表现为最低杀菌含量明显降低。氯霉素类抗生素蛋白结合与脑脊液含量关系见表4-9，氯霉素类抗生素的蛋白结合率越高，脑脊液中的托物含量与血药含量比值越低。 #

血清抗生素含量一般指血清中的抗生素总含量，即包括游离型抗生素与结合型抗生素。大多数文献报导的治愈有效含量是指血清中或血浆中西药的总含量，但对于蛋白结合率高的抗生素药物与血浆蛋白结合，血中西药总含量与毒理作用之间常常不存在相关性。

已有一些研究证明抗生素的效果取决游离增含量。如在健康人和高血糖病人体内进行的普萘洛尔毒理试验阐明，血清抗生素总含量与毒理作用相关性不好（r=0.46），游离型抗生素含量与效应的相关性较差（r=0.89)。由此觉得游离型抗生素是发挥药效作用的主要方式。 #

假如蛋白结合在某抗生素分布过程中起重要作用时，任何血清蛋白结合率的改变就会对抗生素的体内分布及治愈疗效发生明显影响，由于血清中游离型抗生素与作用部位的抗生素处于平衡状态，血清蛋白的结合程度稍有改变，比如蛋白结合率增长，则游离抗生素比列降低，组织分布增多，可导致临床效果的提升，或则毒性反应减小。 #

另外疾患状态或许改变血清蛋白与抗生素互相作用，或改变血清蛋白总含量，造成血清蛋白结合率的增加，从而影响抗生素的效果。如地西泮在正常人的t1/2为12.6小时，慢性肾病病人为26.3小时。对于一些蛋白质缺少症的病患，因为血中蛋白浓度升高，应用蛋白结合率较高的抗生素时游离抗生素含量降低，易发生不良反应。如当白蛋白高于2.5%(正常值约为100ml血清中费4g)时，泼尼松的副作用发生率降低一倍。

影响抗生素血清蛋白结合的诱因

抗生素与蛋白结合受以下诱因影响

之外，还与下述诱因有关 #

(1)动物种属差别： #

抗生素蛋白结合率因植物种类不同差别较大，由各类植物的血清蛋白对抗生素的亲和性不同所导致。故从小鼠、豚鼠、家兔等植物试验中得到的血清蛋白结合率数据或许与人血清蛋白结合率差别较大，应导致留意。 #

(2)性别差别：

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关于性别差别影响蛋白结合的研究，以类固醇类抗生素报导较差。如果酸的蛋白结合受白蛋白影响，男性体内白蛋白的含量髙于女性，故硼酸的蛋白结合率男性髙于女性。相反，氯霉素的蛋白结合率女性多于男性。 #

(3)生理和病理状态：

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血清容量及其组成随年纪而改变，所以年纪是影响抗生素与蛋白结合的一个重要生理诱因， #

如氯霉素抗生素蛋白结合率随年纪降低而降低。婴儿的血清白蛋白含量比成人低，故抗生素蛋白结合率亦较低，血清中游离型抗生素的比列较高,这是小儿对抗生素较成人敏感的成因之一。

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机体这些组织发得病变时，蛋白结合率可发生变化。如肝、肾功能不全时，血清内蛋白质浓度增加，这些蛋白结合率萵的抗生素如苯妥英钠血中的游离型抗生素显著增高，或许造成毒理作用加强并且出现毒性反应。又如红霉素西丁的蛋白结合率可从正常的73%增长至20%。

血清中蛋白质的组分或许有较大差别，如α1-碱性糖蛋白和脂蛋白的含量因生理状态和病理状态不同，波动性巨大，所以或许导致酸性抗生素的蛋白结合率改变。 #