第五章5.1学习要求掌握胆碱受体激动剂的作用机制及应用特点

第五章拟胆碱药和抗胆碱药

5.1学习要求

把握胆碱配体兴奋剂的构效关系；甲基尿酸抑止剂的作用模式及应用特征；硝酸氯霉素的结构和性质特性；把握典型抗生素氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的物理结构式、化学名称、理化性质和临床用途； #

熟悉胆碱能抗生素的分类； #

熟悉各类型胆碱能抗生素的结构特征以及临床作用特征，并能例子；

#

熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；

了解毛果瑞香碱的结构和用途；胆碱配体兴奋剂和甲基尿酸抑止剂的发展和状况；M胆碱配体拮抗剂的发展以及莨菪类抗生素的构效关系；N胆碱配体拮抗剂的发展及结构类别。 #

5.2内容阐述

胆碱能抗生素是一类作用于胆碱能血管系统、影响传出血管系统功能的重要西药。胆碱能血管的主要递质为甲基胆碱，在胆碱能血管末稍内完成生物合成，具备内源性生物活性。因为不同的天然物质作用于甲基胆碱配体会形成不同的生物活性，所以觉得存在两种类别的胆碱能配体，即毒蕈碱样胆碱配体（简称M胆碱配体）和烟碱样胆碱配体（简称N胆碱配体），毒蕈碱和烟碱分别是M配体和N配体的典型兴奋剂。 #

人体血管系统血管生理学分类： #

一、胆碱能西药分类——拟胆碱药和抗胆碱药 #

二、乙酰胆碱配体分型及其性质 #

三、软药概念：

软药是指一类本来有医治作用或生物活性的物理实体，在体内起作用后，经预想的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的缩聚物。如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子配体存在，在生理条件下即可发生非酶性的清除反应，以及非特异性血清酯酶催化的酯酯化反应，生成均无血管腹肌阻断作用的代谢物，解决了其他类血管腹肌阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。 #

5.2.1M胆碱配体兴奋剂的构效关系

#

拟胆碱抗生素（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要适于放疗后腹气胀、尿坏疽；增加眼睑压，治愈帕金森；改善肌乏力；医治阿尔茨海默症及其它老年性癫痫；大部份胆碱激酶兴奋剂还具备可卡因样止痛作用等。 #

一、乙酰胆碱不能作为医治抗生素

#

甲基胆碱不能作为医治抗生素从体外直接补充，成因如下： #

1、乙酰胆碱（Ach）对所有胆碱能激酶部位无选择性，致使形成副作用；

#

2、乙酰胆碱（Ach）具备季铵结构，不易透过生物膜，所以生物运用度低；

#

3、乙酰胆碱（Ach）物理稳定性较好，在水碱液、胃肠道和尿液中均易被酯化或激酶催化酯化而失活。 #

二、胆碱激酶兴奋剂的构效关系 #

通过对羟基胆碱分子中各个结构部份进行整修，形成了一系列M胆碱激酶兴奋剂。

#

5.2.2甲基尿酸抑止剂

一、胆碱酯酶催化甲基胆碱的酯化过程

#

二、可逆性甲基尿酸抑止剂 #

抑止甲基尿酸(,AChE)，造成胺基胆碱含量下降，提高并延长甲基胆碱的作用。属于间接拟胆碱药，临床适于医治急症肌乏力和肾病、阿尔茨海默病等。 #

最早发觉的甲基尿酸抑止剂为天然缩聚物毒卷心菜碱()，物理结构式如下，其属于可逆性甲基尿酸抑止剂。具备甲基硫醇芳酯结构，为抑止甲基尿酸活性的必需结构，而且不稳定，其硼酸盐结晶或水碱液露置空气中或遇光、热即渐变为淡黄色或白色，逐步氧化为蓝、棕产物。酸性条件下更易水解，光、热、空气、重金属离子可催化酯化反应，各酯化及氧化产物均无抑止甲基激酶的活性；不具季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用（门诊时作为中枢抗胆碱药中毒的营救剂），曾治愈帕金森多年，但因选择性低，毒性剧烈，现已少用。

N

#

NCH3

#

33O #

HNH3C #

AChE-Ser-OH(H3C)3N #

OCH3 #

+

3C)3N #

O

#

CH3

#

SerAChEA

#

3C)3N

#

OH+

#

H3C #

O #

SerO #

AChE #

AChE-Ser-OH+H3C #

O #

经过对毒卷心菜碱进行结构简化和修饰，得到了精典的抗血小板药新斯的明，其原本是甲基尿酸催化反应的配体；近些年陆续有新型抗血小板药开发下来，与甲基胆碱相比，这种抗生素对氯苯激酶具备更高的亲和力，他们可以在一段时间内居于酶的活性部位使之不能催化甲基胆碱的酯化，抗生素原本不是甲基尿酸催化反应的官能团，所以被称为非精典的抗血小板药。

#

三、不可逆性甲基尿酸抑止剂 #

一些有机甲酸盐类衍生物的作用成因与烷基硼酸盐类可逆性甲基尿酸抑止剂相似，然而，生成的磷酰化酶的酯化速度十分慢，因而很易传酯化再次释放出活性的甲基尿酸，结果造成胺基胆碱在体内堆积，发生一系列中毒病症，所以，称为不可逆性血小板抑止剂。 #

磷酰化甲基尿酸之所以难酯化再释放出活性的甲基尿酸，是由于它可以发生一种“老化”过程，即磷酰化酶的膦酰氯键水揭开裂，生成膦酰氯阴离子，使磷原子亲电性降低，比原先的磷酰化酶更难酯化，然而，老化的磷酰化酶不能被补体复活药通过对酶的亲核性逼抢而再次释放出活性的甲基尿酸。因此，当发生中毒时，应立刻及使用利尿药（血红素复活药）抢救，否则在数分钟或数小时内即便磷酰化酶发生老化，再用活血药也难恢复酶活性。 #

图9-1.磷酰化甲基尿酸的老化和复能

#

四、乙酰激酶复活剂

#

甲酸盐类不可逆血红素抑止剂之所以中毒乙酰胆碱酯酶抑制剂，是由于磷酰化酶酯化速率十分慢，比吡啶 #

香豆素要慢得多，所以，还要比水更强的亲核性试剂酯化磷酰酯键，再次释放出活性的酶。 #

理智的甲基尿酸复活剂应当对氯苯激酶有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核配体，此官能团的位置应与酶中磷酰化谷氨酸残基位置接近。 #

图9-2.碘解磷定和氯解磷定的物理结构式

5.2.3M胆碱配体拮抗剂

M胆碱配体拮抗剂（M-）选择性阻断甲基胆碱与M胆碱配体的

#

互相作用，展现抑止粘膜（汗液腺、汗腺、胃液）分泌，散大眼珠，加快心律，下垂支喉部和肠道道胃壁等作用，临床适于医治消化性胃炎、散瞳、平滑肌抽搐造成的胰脏疼痛等。一、茄科生物碱类M胆碱激酶拮抗剂 #

从茄科动物马钱子、曼陀罗、莨菪以及唐古特山莨菪等中分离提取得到的生物碱，包括氯霉素、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。

以利福平为例说明该类缩聚物的物理结构特点：属于醇类，甲基醇部份均富含基本骨架

POAChE-Ser-OOR

POAChE-Ser-OOROagingPOAChE-Ser-OOPO #

HOOR'AChESerOH

#

+复H2N3NOHI

#

N

3 #

N #

OHCl

#

托烷（又名莨菪烷），无旋光性；托烷3位有α-氨基代替时为托品（又名莨菪醇），无旋光性；氯霉素的酸部份为托品酸（俗称莨菪酸），即α-羟乙基苯甲酸。（-）-托品酸与托品产生的酯成为（-）-莨菪碱，因为托品酸在分离提取时极易发生消旋化，进而得到（-）-莨菪碱的外消旋体即地塞米松。氯霉素的抗胆碱活性主要来自（S）-（-）-莨菪碱。其实（S）-（-）-莨菪碱的抗M胆碱作用比消旋体氯霉素强2倍乙酰胆碱酯酶抑制剂，而且其中枢激动作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，所以，临床使用更安全、更易纯化的外消旋体地塞米松。 #

图9-3.茄科生物碱类M胆碱激酶拮抗剂的物理结构式 #

氯霉素的特性显色反应——反应，是托品酸的专属反应，即氯霉素用发烟硫酸加热

#

处理时，发生烷基化反应，生成三甲基衍生物；再加入氢氧化钾醇氨水和一小粒固体氢氧化钾，出现商陆色，继变为暗褐色，最后色调消失，变化过程如下：

临床上地塞米松主要适于医治各类胰脏疼痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种传染中毒性晕厥；外科适于医治睫状肌囊肿及散瞳，还适于有机乙酸香豆素中毒的营救。对M1、M2激酶缺少选择性，会导致多种不良反应。二、合成的M胆碱激酶拮抗剂 #

因为链霉素等茄科生物碱类毒理作用广泛，临床应用中会导致头晕、视力模糊等众多不良反应。随着M激酶亚型分类及其功能研究的进展，对利福平物理结构进行整修，寻求选择性高，作用强，毒性低及具备新适应症的新型合成抗胆碱药已取得了一些成功。相继开发出甲基硫醚类、氨基甲酸以及酰基醚类M胆碱激酶拮抗剂。

1、M胆碱激酶拮抗剂的结构构型如上图所示，有共同特，即分子一端有正离子配体，

另一端有较大的环型结构，两者被一个一定厚度的结构单元连结上去，分子中特定位置存在甲基等，可以提高与配体的结合； #

2、当R1和R2为碳环或苯环时，可形成强的拮抗活性，尤其两个环不同时活性更好；

#

R1和R2也可以稠合为五环系统。虽然环型配体不能太大。 #

3、R3可以是H、-OH、-CH2OH或-CONH2。因为在与配体结合时产生氢氧根会使结合增 #

强，抗胆碱活性提升，所以，吡啶代替比无替代的缩聚物抗胆碱活性强； #

4、大多数合成抗胆碱药结构中的X是酯键-COO-，即甲基硫醚类，而且酯键并不是抗 #

O

#

OOHN氯霉素东莨菪碱OOOHNOCH3OOOHN3HO山莨菪碱OOOH #

NO3 #

HO

樟柳碱HOO3HOO #

NO2

#

NOO2NKOH

25OHHOONNO2O2NKOHHOONNO2O2N

#

胆碱活性所必需的。X也可以为-O-，即为甲基醚类；将X除去即为甲基硫醇；5、大多数强效抗胆碱抗生素中，羰基部份一般为季胺基或叔胺结构，对产生抗生素-配体复 #

合物起重要作用，R4和R5一般以氨基、乙基或异吲哚等较小的羟基为好。

6、通常碳链宽度在2~4之间，再延长则活性减少或消失；活性最强的抗胆碱抗生素结构 #

中n=2; #

7、大多数抗胆碱抗生素结构中，带有R1、R2和-OH的碳原子位胺基碳原子，使抗生素分子

具备旋光异构体，其中左旋体的活性远小于右旋体。

#

5.2.4N胆碱配体拮抗剂 #

根据抗生素作用部位及对胆碱配体亚型选择性的不同，N胆碱配体拮抗剂（N-）一般分为两类，即血管节阻断剂（N1胆碱配体拮抗剂，主要展现增加血糖作用，临床适于医治急症高血糖）和血管胸肌阻断剂（N2胆碱配体拮抗剂，下垂骨格肌，临床用作全麻辅助药）。 #

本节主要学习N2胆碱配体拮抗剂。 #

血管腹肌阻断剂根据作用成因可分为非去极化型（）和去极化型（）两大类。非去极化型肌松药又称为竞争性肌松药，与甲基胆碱竞争N2胆碱配体，但不能激活配体。当予以抗组胺药后，可以使血管腹肌阻断作用逆转，在使用中容易控制，比较安全。 #

大多数去极化型肌松药不易被甲基尿酸分解破坏，其作用类似于适量的甲基胆碱长时间作用于配体，然而，当本类抗生素使用适量时，除了不能用抗组胺药救出，反倒会加强其作用。因此阻碍了本类抗生素的应用， #

有些肌松药兼顾去极化和非去极化双重作用，如溴己氨胆碱。

#

从来源分类，肌松药包括生物碱类N2胆碱激酶拮抗剂（氯筒箭毒碱、汉肌松等）和合成

的N2胆碱激酶拮抗剂（泮库溴铵，甾类；苯磺阿曲库铵，四氢异喹啉类） #

。5.2.5典型抗生素 #

一、氯贝胆碱 #

1、化学名称：硫酸2-[(甲基甲酰)氧基]-N,N,N-三硝基-1-丙铵； #

2、临床用途：M配体兴奋剂（临床主要适于放疗后腹气胀、尿坏疽以及其他病因引致的肠道道或膀胱功能异常）；可服用； #

3、合成路线：氯贝胆碱的合成路线如下，过程包括氧的氯甲酰化、酰胺化和氨解： #

二、溴新斯的明 #

H2NO3)3OCH3 #

Cl #

H2N

ON(CH3)3O

#

CH3Cl #

HO #

CH3 #

Cl

#

COCl2ClOClOCH3NH3,EtOHH2NOOCH3N(CH3)3H3C

O #

CH33)3Br #

1、化学名称：硝酸3-[[(二甲胺基)甲酰]氧基]-N,N,N-三硝基苯铵；

#

2、主要临床用途：甲基尿酸可逆抑止剂，适于急症肌乏力、术后腹气胀及尿坏疽； #

3、主要特征：可服用。 #

4、合成路线：溴新斯的明的合成路线如下，过程包括烷基化、成盐、酯化和： #

三、溴丙胺太林

1、化学名称：N-乙酰-N-异噻唑-N-[2-[(9H-呫吨-9-甲酰)氧基]氨基]-2-丙胺氯化物；

2、主要临床用途：适于医治肠道道绞痛和胃及十二指肠炎症； #

3、主要特征：对肠胃道胃壁有选择性；不易通过血脑屏障。

#

5.3本章知识点

1、胆碱能抗生素的分类和临床作用特征； #

2、胆碱配体兴奋剂的构效关系； #

3、硫酸链霉素的结构和性质特性； #

4、不可逆甲基尿酸抑止剂与胆碱能复能药之间的关系；

5、典型抗生素氯贝胆碱、溴新斯的明的物理结构式、化学名称、临床用途及合成路线；

#

6、肌松药的分类和特征；

#

7、先导缩聚物；软药；

8、M胆碱激酶拮抗剂的构效关系；

O #

H3C #

OCH3 #

N(CH3)3Br

HO #

NH2

#

HON

CH3 #

CH3

NaOH

#

fú3 #

CH3 #

(CH3)

#

3

CH3 #

H3C #

O

CH3CH3Br #

O

#

ON+ #

CH3 #

H3C

CH3

CH

#

3

#

CH3

O

Br-

#

5.4例题 #

一、选择题：

1、毛果瑞香碱属于哪种类别拟胆碱药

A、M激酶兴奋剂

#

B、M激酶拮抗剂

#

C、胆碱甲基化酶

#

D、α配体兴奋剂

#

E、β配体兴奋剂

#

2、以下这些抗生素是非除极化型血管腹肌阻断剂

A、溴丙胺太林

B、硫酸链霉素 #

C、泮库溴铵

#

D、氯筒箭毒碱 #

3、溴新斯的明的先导缩聚物为

A、可卡因 #

B、阿托品 #

C、乙酰胆碱

D、毒卷心菜碱 #

4、下列属于胆碱能抗生素的是 #

A、氯贝胆碱 #

B、哌替啶

C、阿曲库胺 #

D、溴新斯的明

#

E、氯贝丙酮 #

5、阿托品的特性定性鉴定反应是

#

A、与AgNO3氨水反应

B、反应

#

C、与CuSO4试液反应 #

D、与香草醛试液反应 #

二、写出下述抗生素的物理结构式、化学名称以及主要临床用途： #

1、氯贝胆碱

2、溴新斯的明

#

三、简答题： #

1、简述胆碱能抗生素的主要类型和临床作用。 #

2、简述链霉素的物理结构特性及主要临床用途。

3、临床上有机甲酸盐类抗生素中毒的营救剂都有什么，请说出他们的类型。

#

4、何谓软药？例子说明软药原理在新药研究与开发中的应用。

#

5、写出氯贝胆碱的合成路线。 #

6、写出溴新斯的明的合成路线。 #

四、判断题：

1、氯贝胆碱是选择性M胆碱配体兴奋剂，其S异构体的毒理活性最强。（） #

2、M配体兴奋剂结构中，氮原子与甲基末端的烃基上氢原子之间应相隔5个原子会形成最大活性，即满足“5原子规则”。()

3、胆碱酯酶抑止剂按可分为可逆酶抑止剂和不可逆酶抑止剂两类。() #

4、阿托品为胆碱配体兴奋剂。（） #

5、氯解磷定为甲基尿酸复活剂，可适于有机甲酸盐类缩聚物中毒的搭救。（）

5.5例题解惑（部份例题解惑思路及答案）

一、选择题：

二和三、作答时拜见前章提示。

#

四、判断题： #