刺五加注射液的质量标准和标准有哪些？

刺五加肌注液品质标准：刺五加肌注液说明书：刺五加肌注液法学研究摘要一、自研项目研究报告（一）原料研究1、刺五加指纹图谱的报告通过较为系统的测量方式及技巧学调研对刺五加玄参进行了指纹图谱的研究，又对6个批次的草药、10个批次的提取液进行了指纹图谱相像度视察，初步认定了玄参的10个共有峰、提取液的12个共有峰可以作为指纹图谱的特性峰，这为玄参和后边体的品质评价标准提供了根据。又对刺五加玄参、中间体指纹图谱相关性的剖析中可以看出，玄参中各特性峰基本可以在后边体指纹图谱中得到追踪，并且玄参与后边的指纹图谱十分接近，各特性峰均在后边体的HPLC色谱图中显露并具备挺好的稳定性，说明构建的指纹图谱评价机制可以有效地控制玄参和后边体的品质。2、重金属及有害元素研究报告依据《中国药典》2010版一部附表IXB铅、镉、砷、汞、铜测量法，对刺五加材进行【重金属及有害元素】项的研究，限测度根据《中国药典》2010版一部沙参玄参的要求控制，为拟定刺五加玄参材品质标准提供根据。通过对刺五加玄参重金属及有害元素项目的检测，说明《中国药典》2010版一部附表IXB铅、镉、砷、汞、铜测量法中的测量的方式适用于刺五加玄参，6批玄参的铅、镉、砷、汞、铜指标均大于（铅不得过百万分之五；镉不得过千万分之三；砷不得过百万分之二；汞不得过千万分之二；铜不得过百万分之二十）国家标准规定的限度，符合规定。 #

（二）品质研究刺五加肌注液中高分子量物质的试验研究以更换了超滤板膜（颇尔）的3批刺五加肌注液成品作为试验样本，辅以高效气相色谱法以胰脏肽α1、人胰岛和细胞色素C作为对照，视察高分子量物质在刺五加肌注液中的存在状况。结果显示3种对照品的出峰时间均先于这3批刺五加肌注液首峰保留时间，未检出分子量小于胰脏肽α1、人胰岛和细胞色素C的高分子量物质。由此说明，更换了超滤板膜后可以有效地消除刺五加肌注液中的高分子量物质。（三）稳定性研究1、刺五加稳定性视察及储存效期确认报告视察了我公司购入刺五加玄参在储存期内质量的稳定性。目的在于为药械生产提供符合品质标准和符合玄参产地要求的原玄参，确保药械品质才能安全、有效提供靠谱的根据。通过对3个批次刺五加玄参视察结果阐明，浓度、性状、水分，其数据变化不显著，在标识的储存条件下（置通风烘干处，防霉）均符合品质标准的各项要求。这种数据足以确定在现有的储存形式和储存条件下所制订的有效期是合理的、有效的，是能否保证其品质稳定的，才能满足刺五加下一步产品的生产还要，且在视察过程中未出现过误差。2、刺五加提取液稳定性视察报告为了视察我公司刺五加提取液在储存期内产品品质的稳定性，为确保药械品质才能安全、有效或为延长刺五加提取液的储存期提供靠谱的根据。

通过对3个批次的刺五加提取液视察结果阐明，性状、鉴别、pH值、可溶性总固形物、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、重金属、砷盐、热原、溶血与汇聚实验、总皂苷、紫丁香苷、微生物限度、指纹图谱，其数据变化不显著，才能在标识的储存条件下（密封，避光，置背阴处储存），均符合品质标准的各项要求。那些数据足以确定在现有的储存形式和储存条件下所制订的储存期是合理的、有效的，是才能保证其品质稳定的，才能满足刺五加提取液下一步产品的生产还要，且在视察过程中未出现过误差。3、刺五加肌注液常年稳定性试验报告经对3批刺五加肌注液24个月常年稳定性视察，各项指标均符合规定；与0天相比，pH值增长0.1，紫丁香苷和总皂苷呈波动趋势。4、刺五加肌注液加快稳定性试验报告经对3批刺五加肌注液进行加快6个月稳定性视察，各项指标均符合规定；与0天相比，pH值和紫丁香苷略呈增长趋势，总皂苷呈上下波动趋势。5、刺五加肌注液影响诱因实验刺五加肌注液进行60℃高温实验，视察其5天、10天后各理化指标基本无变化；经光照实验视察10天，与0天相比基本无变化2023刺五加注射液说明书，品质较稳定。6、刺五加肌注液高分子量物质检测报告视察刺五加肌注液3批稳定性常年12个月样品的高分子量物质。

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3批刺五加肌注液第一个峰的保留时间均迟于对照品胰脏肽α1、人胰岛和细胞色素C出峰时间，未检出分子量小于这3种对照品的高分子量物质。7、刺五加肌注液高温冻融试验报告刺五加肌注液个批次经高温冻融实验后，对各项指标进行检测，均符合规定，结果阐明：（1）性状检测，150支，破碎2支；另外2批各150支，无破碎；（2）不可溶微粒均上升趋势，冻融后微粒数提高较大，≥10μm提高2559个微粒、≥25μm提高16个微粒；（3）总固体3批均增长0.2%（g/ml）；（4）总皂苷上下幅度在±5.0%以内，无规律；（5）其他检测项目均符合规定，基本无变化。8、刺五加肌注液配伍稳定性试验报告依据草药肌注剂安全性再评价“给药时需使用附送专用丙酮的，或使用前还要用其他助剂稀释、配液的，规避稀释液种类、浓度的配伍稳定性进行研究”的相关要求，这次实验首先选定0.9%硫酸钠肌注液、5%樱桃糖肌注液、10%樱桃糖肌注液3种稀释丙酮，对每种助剂不同包装材料、不同稀释含量的体外配伍稳定性进行视察，再者加入配伍服药，对不同抗生素的不同丙酮进行体外配伍稳定性进行调研。结果显示，选用不同包装材料、不同稀释含量的硝酸钠肌注液、5%樱桃糖肌注液、10%樱桃糖肌注液做丙酮，分别和配伍服药当归肌注液、氯化钾肌注液、地塞米松乙酸钠肌注液、硫酸阿米卡星肌注液、维生素B6肌注液、胞磷胆碱钠肌注液、曲克谷氨酸肌注液与刺五加肌注液共计46组配伍样品，进行配伍稳定性视察，温度放置24小时，分别在0h、4h、8h、12h、24h采样检测，结果阐明，各组9项检测项目基本无变化。 #

二、委托福建学院研究（一）刺五加肌注液主要成份浓度测量研究报告刺五加肌注液中主要包括苯丙素类、三萜类、黄酮类、含氮缩聚物、糖类等。本研究主要以15批20ml尺寸、10批250ml尺寸的刺五加肌注液为样本，针对刺五加肌注液中12个主要成份、4种糖、4种阳离子、3种阴离子的各种成份分别构建浓度测量方式并进行了系统地方药学验证。见表1。表1各种成份及其浓度测量方式各种成份详细成份浓度测量方式12种主要成份胞苷、尿苷、腺苷、鸟苷、5-羟乙基糠醛、原山奈酸、新绿原酸、绿原酸、刺五加苷B、隐绿原酸、异嗪皮啶和刺五加苷EUPLC法4种糖樱桃糖、果糖、蔗糖、麦芽糖HPLC-ELSD法无机铵盐4种阳离子K+、Na+、Ca2+、Mg2+原子吸收波谱法3种阴离子Cl-、SO42-、NO3-离子色谱法估算各种成份占总固体的百分浓度（g/g），结果见表2，刺五加肌注液（20ml型号）中各种成份占总固体量比率为：45.7﹪～57.0﹪；刺五加肌注液（250ml型号）中各种成份占总固体量比率为：54.2﹪～62.3﹪。表2两种型号刺五加肌注液中各种成份占总固体的平均百分浓度12种成份4种糖4种阳离子3种阴离子总计20ml尺寸5.043.13.01.052.型号4.432.110.011.357.8选用ICP-MS法测量了6个批次刺五加肌注液（20ml）、1批刺五加肌注液（250ml）样品中重金属Cu、As、Cd、Hg和Pb的限量。

（二）刺五加肌注液大类成份浓度测量研究报告刺五加肌注液中主要富含苯丙素类、三萜类、黄酮类、糖类等成份。本研究选用紫外分光色度、原子吸收、离子色谱等方式测量了不同批次刺五加肌注液中总苷类物质、总糖、总皂苷类物质、总无机盐的浓度，并估算各大类成份占总固体的百分浓度（g/g），平均百分浓度见表3。刺五加肌注液（20ml型号）中各大类成份占总固体量比率为：72.2﹪～87.7﹪；刺五加肌注液（250ml型号）中各大类成份占总固体量比率为：79.3﹪～83.2﹪。表3两种型号刺五加肌注液中大类成份占总固体的平均百分浓度总苷类总糖总皂苷总无机盐总计20ml型号9.856.910.44.181.型号7.544.38.521.281.6（三）刺五加肌注液（20ml）物理物质基础研究报告刺五加肌注液中化合物质谱鉴别结果：经液质联用研究鉴别了33个缩聚物、推测了76个缩聚物，共计109个缩聚物，同时对这109个缩聚物进行了大类物质的分类。其中在鉴别的33个缩聚物中所标示的12种成份及4种糖均得到了分离鉴别。（四）刺五加肌注液（250ml）物理物质基础研究报告刺五加肌注液中化合物质谱鉴别结果：经液质联用研究鉴别了33个缩聚物、推测了76个缩聚物，共计109个缩聚物，同时对这109个缩聚物进行了大类物质的分类。

其中在鉴别的33个缩聚物中所标示的12种成份及4种糖均得到了分离鉴别。（五）刺五加肌注液（20ml）指纹图谱研究报告因为刺五加肌注液中成份种类较差，单一指纹图谱未能全面反映缩聚物的信息，本研究以21批刺五加肌注液、10批刺五加太子参为样本确立了刺五加肌注液UPLC色谱指纹图谱、HPLC-ELSD色谱指纹图谱及HPLC-UV色谱指纹图谱及刺五加玄参UPLC色谱指纹图谱适于评价剂型和原玄参的品质。推论：1、刺五加肌注液UPLC指纹图谱中35个共有峰中有31个成份得到鉴别，主要包含了剂型中苯丙酸类、香豆素类、木脂素类及含氮核苷酸类，其指纹图谱相同度在0.844~0.985；2、刺五加肌注液HPLC-ELSD指纹图谱中7个共有峰中有5个成份得到鉴别，主要包括剂型中的脂类，其指纹图谱相近度在0.937~0.995；3、刺五加肌注液HPLC-UV指纹图谱中标记了14个共有峰主要包含了剂型中多肽类成份，其指纹图谱相像度在0.693~0.997；4、刺五加玄参UPLC指纹图谱共青团标记了22个共有峰，其指纹图谱相同度在0.979~0.999。（六）刺五加肌注液（型号250ml）指纹图谱研究报告本研究以10批刺五加肌注液、10批刺五加玄参及10批刺五加提取液为样本确立了刺五加肌注液UPLC色谱指纹图谱、HPLC-ELSD色谱指纹图谱及HPLC-UV色谱指纹图谱，并对相对应的肌注液、提取液及玄参进行了UPLC色谱指纹图谱相关性研究。 #

推论：1、刺五加肌注液UPLC指纹图谱中32个共有峰中有29个成份得到鉴别，主要包含了剂型中苯丙酸类、香豆素类、木脂素类及含氮核苷酸类，其指纹图谱相同度在0.999~1.000；2、刺五加肌注液HPLC-ELSD指纹图谱中7个共有峰中有4个成份得到鉴别2023刺五加注射液说明书，主要包括剂型中的脂类，其指纹图谱相近度在0.975~0.999；3、刺五加肌注液HPLC-UV指纹图谱中标记了16个共有峰中有9个成份得到鉴别，主要包含了剂型中多肽类成份，其指纹图谱相像度在0.972~0.996；4、刺五加玄参UPLC指纹图谱共青团标记了29个共有峰，其指纹图谱相同度在0.996~1.000；5、刺五加提取液UPLC指纹图谱共青团标记了35个共有峰，其指纹图谱相同度在0.980~0.998。（七）刺五加肌注液药效物质基础研究报告研究选用叔丁基氰基化氢（t-BHP）外伤人血管母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）的细胞模型筛选刺五加肌注液中具血管保护活性的组分。并辅以LC-MSn技术对刺五加提取液中具血管保护作用的刺五加提取液组分进行鉴别。51个组分的筛选结果显示，可以初步判定有11个组分具备血管保护活性，其中C07、C09组分在50μg·mL-1和200μg·mL-1含量下有极明显的保护作用，E10、E13、E15、E17、E18、E20、E21和E23组分在200μg·mL-1含量下有极明显的保护作用，E09组分在200μg·mL-1含量下有明显的保护作用，E15、E17、和E21组分在50μg·mL-1含量下有明显的保护作用。

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在对刺五加肌注液物质基础研究的基础上，辅以LC-MSn技术对刺五加提取液中具血管保护活性的刺五加提取液组分进行鉴别。在11个活性组分共青团标识出41个峰，因各组分间有部份交叠，在活性组分共青团测试到39个主要成份，鉴别或猜想了其中14个成份。参看表4。表4具备血管保护活性的组分中化合物鉴别/猜想结果组分鉴别/猜想的缩聚物C07组分5-(4-O-β-D-猕猴桃糖基肉豆蔻酰)组氨酸酸、新绿原酸*、色谷氨酸*C09组分去氢二松柏醇-4-O-β-D-猕猴桃内酯、山柰酚-3-O-乌桕二硫醚E09组分刺五加苷E*、异嗪皮啶*、7,8-二氢去氢二松柏醇-4-O-β-D-猕猴桃内酯*、5-甲氧基云杉醇4-O-β-D-猕猴桃内酯、D或其异构体E10组分异嗪皮啶*、D或其异构体E13组分刺五加苷E1*、3,5二果汁酰异烟肼酸*E15组分4,5二果汁酰异烟肼酸*E21组分刺五加苷E*E23组分开环异枯叶松脂醇4,4'-O-β-D-二猕猴桃内酯备注已鉴别结构为7个缩聚物（*）；包括在12种成份中的3种缩聚物（新绿原酸、异嗪皮啶、刺五加苷E）（八）刺五加肌注液主要成份迅速剖析方式研究报告本研究以17批刺五加肌注液（20ml）作为试验样本，辅以近红外波谱的方式构建了刺五加肌注液主要成份（共15个指标）近红外迅速定量剖析模型，模型精度较高，预测功耗较差，可适于生产过程中的各种成份检查。

并同时辅以Box-试验设计方式优化了刺五加玄参的提取工艺，确立了刺五加玄参中总苷类成份近红外迅速定量剖析模型。（九）刺五加肌注液提取工艺关键质控点研究报告选用单诱因法对刺五加玄参在提取回流过程中10种指标成份浓度变化趋势进行了剖析。选用Box-试验设计方式优化了刺五加玄参的提取工艺，并以提取液中总苷类成份作为指标，由完善的英语模型中得出，影响刺五加提取液中总苷提取率的重要工艺参数是提取丙酮倍量和提取体温，且这两个工艺参数之间存在较强交互作用，而提取时间在试验设计空间内对总苷提取量并无太大影响。（十）刺五加玄参主要成份浓度测量研究报告本研究以3批刺五加玄参为样本，确立了能同时测量刺五加玄参中原山奈酸、绿原酸、刺五加苷B和刺五加苷E的UPLC浓度测量方式，并对这4种成份浓度测量时供试品前处理方式进行了优化。 #